Những chiếc guitar mà Clapton lựa chọn cũng đáng chú ý như chính con người ông vậy. Cùng với Hank Marvin, The Beatles và Jimi Hendrix, Clapton tạo nên những ảnh hưởng sâu đậm và rộng khắp trong việc phổ biến nhiều loại guitar điện khác nhau[110]. Khi còn là thành viên của The Yardbirds, Clapton sử dụng chiếc Fender Telecaster, rồi Fender Jazzmaster, chiếc guitar 2 rãnh Gretsch 6120 và chiếc 1964 Cherry-Red Gibson ES-335. Sau đó ông gần như chỉ sử dụng các loại guitar của Gibson kể từ năm 1965, đặc biệt kể từ khi ông mua chiếc Gibson Les Paul tại một cửa hàng ở London. Clapton cũng dành nhiều lời góp ý cho đặc điểm cần đàn mỏng, vốn là xu thế của thập niên 1960[111].

Khi mới lập ra Cream, chiếc Les Paul Standard của Clapton bị ăn cắp. Ông tiếp tục sử dụng dòng Les Paul với Cream (trong đó có một chiếc mua lại từ Andy Summers cùng loại với chiếc bị đánh cắp[112]) tới tận năm 1967, cho tới khi ông có được chiếc guitar nổi tiếng nhất đương thời – chiếc 1964 Gibson SG – sau này được thiết kế lại thành chiếc "The Fool"[113]. Clapton vẫn chơi đồng thời cả chiếc Les Paul lẫn chiếc SG để tạo nên thứ âm thanh mà chính ông miêu tả là "âm thanh phụ nữ"[114]. Trong một buổi phỏng vấn năm 1967, ông giải thích: "Tôi đang cố chơi mềm mại hơn. Tôi đã và đang phát triển thứ mà tôi gọi "âm thanh phụ nữ". Đó là thứ âm thanh dịu dàng, thứ gì đó như đoạn solo của "I Feel Free"."[114] Cây bút Michael Dregni miêu tả nó "dày dặn song vẫn có thể xuyên qua, chi tiết song vẫn mịn màng, hỗn loạn song vô cùng kết dính"[115]. Âm thanh này có được nhờ việc kết hợp nhuần nhuyễn giữa cách chơi của Clapton với ampli Marshall JTM45[116]. Tạp chí Vintage Guitar cho rằng "đoạn riff và solo mở đầu trong "Sunshine of Your Love" chính là minh họa rõ nét nhất cho thứ "âm thanh phụ nữ" hoàn thiện này."[114] Họa tiết trên cây guitar "The Fool"[gc 3] của Clapton được vẽ theo phong cách psychedelic bởi một nhóm nghệ sĩ cùng tên the Fool (ngay trước tour diễn vòng quanh nước Mỹ năm 1967 của Cream, chiếc SG của Clapton và chiếc Fender VI của Bruce được đồng loạt sơn lại theo cảm hứng psychedelic).

Năm 1968, Clapton mua chiếc Gibson Firebird và quay trở lại dùng chiếc 1964 Cherry-Red Gibson ES-335[113]. Chiếc ES-335 có cả một câu chuyện đằng sau nó. Clapton dùng nó trong buổi diễn cuối cùng của Cream vào tháng 11 năm 1968 cũng như trong thời gian cùng Blind Faith, ngoài ra còn chơi riêng lẻ nhiều lần trong thập niên 1970, như ca khúc "Hard Times" trong album Journeyman, buổi diễn tại Hyde Park năm 1996, album From the Cradle và album theo kèm giai đoạn 1994-1995. Năm 1994, nó được bán đấu giá với giá 847.500 $[117]. Gibson sau đó cho bán 250 chiếc "Crossroads 335" thiết kế tương tự. Chiếc 335 chính là một trong số 2 chiếc guitar điện duy nhất mà Clapton từng mua[118].

Tháng 7 năm 1968, Clapton tặng Harrison chiếc 1957 Gibson Les Paul ES-335 được thiết kế lại với sơn đỏ[gc 4]. Tháng 9 cùng năm, Clapton tới phòng thu chơi ca khúc "While My Guitar Gently Weeps" cho ban nhạc The Beatles. Chiếc SG của ông được chuyển cho Jackie Lomax, một người bạn của Harrison, Lomax sau đó bán cây đàn với giá 500 $ vào năm 1972. Rundgren sau đó đặt tên cây đàn là "Sunny" theo ca khúc "Sunshine of Your Love": ông sở hữu nó vào năm 2001 và bán đấu giá cây đàn được 150.000 $[113]. Trong buổi diễn năm 1969 của Blind Faith tại Hyde Park, London, Clapton sử dụng cây Fender Custom Telecaster theo thiết kế Brownie[gc 5].

Cuối năm 1969, Clapton chuyển sang dùng dòng Fender Stratocaster. "Tôi có rất nhiều thần tượng với cây Stratocaster. Đó là Buddy Holly và Buddy Guy. Hank Marvin cũng rất nổi tiếng ở Anh khi chơi một cây như vậy, tuy nhiên đó không phải là thể loại nhạc của tôi. Steve Winwood cũng có nhiều ảnh hưởng khi nổi tiếng với một chiếc khác. Tôi nghĩ, nếu cậu ta chơi được, hẳn mình cũng chơi được."[120] Chiếc đầu tiên, mà anh dùng để thu âm album Eric Clapton, chính là chiếc "Brownie", sau này trở này chiếc dự bị cho một trong những chiếc guitar nổi tiếng nhất của Clapton – "Blackie". Năm 1970, Clapton mua tới 6 chiếc Fender Stratocasters ở một cửa hàng ở Nashville, Tennessee khi đi tour cùng Dominos. Ông sau đó tặng cho George Harrison, Steve Winwood và Pete Townshend mỗi người một chiếc.

Clapton lắp ráp những phần tốt nhất của 3 chiếc Fender Stratocaster còn lại thành chiếc "Blackie", trở thành chiếc guitar ưa thích nhất của mình cho tới năm 1985. Nó được sử dụng lần đầu tại buổi diễn ngày 13 tháng 1 năm 1973 tại Rainbow Concert[121]. Clapton gọi chiếc 1956/57 Strat là "mongrel"[122]. Ngày 24 tháng 6 năm 2004, Clapton bán đấu giá chiếc "Blackie" tại nhà đấu giá Christie's ở New York với giá 959.500 $ để gây quỹ cho Trung tâm cai nghiện và rượu có tên Crossroads. Chiếc "Brownie" hiện đang được trưng bày tại Bảo tàng EMP. Fender Custom Shop giới hạn 275 ấn bản tương tự của "Brownie", chính xác tới từng tiểu tiết từ khung của Duck Brothers và những chi tiết hoen màu theo thời gian của Relic cũng được làm thủ công. Một trong số chúng được giới thiệu cho Clapton và sau đó được ông sử dụng trong 3 tiết mục tại buổi diễn ở Royal Albert Hall ngày 17 tháng 5 năm 2006[123].

Năm 1981, Clapton tặng cây Fender Lead II cho quán cafe yêu thích của mình Hard Rock Cafe. Townshend sau đó cũng tặng hãng cafe này chiếc Gibson Les Paul với lời tựa "Mine's as good as his! Love, Pete"[gc 6][124].

Năm 1988, Fender tôn vinh Clapton với dòng thương hiệu Eric Clapton Stratocaster[125]. Dòng thương hiệu này cùng với Yngwie Malmsteen Stratocaster chính là 2 dòng sản phẩm chính hãng đầu tiên của Fender.. Kể từ đó, rất nhiều dòng sản phẩm khác của các nghệ sĩ đương thời đã được sản xuất, bao gồm Rory Gallagher, Mark Knopfler, Jeff Beck hay Stevie Ray Vaughan, thậm chí của những nghệ sĩ ảnh hưởng tới Clapton như Buddy Guy. Clapton dùng dây Ernie Ball Slinky và Super Slinky, với độ dày.10 tới.46[126]. Clapton cũng được tôn vinh với dòng guitar acoustic mã hiệu 000- của hãng C.F. Martin & Company. Dòng đầu tiên 000-42EC Eric Clapton được sản xuất hạn chế với số luợgn 461. Trong đĩa đơn "Change the World" (1996) và album Pilgrim (1998), ông sử dụng chiếc Martin 000-28 EC Eric Clapton mà sau này ông tặng cho nghệ sĩ Paul Wassif[127]. Tháng 12 năm 2007, Martin sản xuất thêm 7 dòng EC khác[128]. Chiếc 1939 000-42 Martin mà ông chơi trong liveshow Unplugged sau này được bán đấu giá với giá 791.500 $[117]. Gần đây, Clapton sử dụng khá thường xuyên chiếc 000-ECHF Martin.

Năm 1999, Clapton tiếp tục cho đấu giá nhiều cây guitar của mình nhằm gây quỹ 5 triệu $ cho Trung tâm cai nghiện Crossroads ở Antigua mà ông thành lập từ năm 1997. Trung tâm này chủ yếu điều trị cai nghiện ma túy và rượu. Năm 2004, Clapton cho tổ chức Liên hoan guitar Crossroads để tiếp tục gây quỹ cho Trung tâm. Lần đấu giá thứ 2, bao gồm cả những chiếc sưu tập từ thời kỳ "Cream" cùng vài chiếc guitar được tặng từ những người bạn thân của ông, diễn ra vào ngày 24 tháng 6 năm 2004. Chiếc guitar acoustic làm bởi George Lowden[gc 7] được bán với giá 41.825 $. Tổng số tiền bán được từ nhà bán đấu giá Christie's lên tới 7.438.624 $[117].

Năm 2010, Clapton tuyên bố sẽ cho bán đấu giá hơn 150 vật dụng vào năm 2011 tại New York. Số tiền thu về tiếp tục được dành cho Trung tâm cai nghiện Crossroads ở Antigua. Những vật dụng ở trên bao gồm nhiều guitar của Clapton trong lần tái hợp Cream năm 2005, những thiết bị âm thanh từ thập niên 1970 thời kỳ Derek and the Dominos cùng một vài chiếc guitar của Jeff Beck, JJ Cale và Joe Bonamassa[131]. Tháng 3 năm 2011, Clapton thu được 2,15 triệu $ khi bán đấu giá chiếc guitar 1984 Gibson bán cổ điển, bộ trang phục hiệu Gianni Versace mà ông mặc trong buổi diễn năm 1990 tại Royal Albert Hall và bản sao chép của chiếc Fender Stratocaster "Blackie". Toàn bộ số tiền trên đều được dành cho Trung tâm cai nghiện Crossroads ở Antigua.